In occasione della World Mitochondrial Disease Awareness Week (18-24 settembre 2022), presentiamo qui i significativi risultati di uno studio multicentrico condotto dal nostro Centro FM per le Malattie Mitocondriali Pediatriche in collaborazione con ricercatori stranieri. Il lavoro è ora in fase di revisione per la pubblicazione. Ringraziamo il prof. Daniele Ghezzi, coordinatore del progetto, per il contributo.
Come noto le malattie mitocondriali sono caratterizzate da presentazioni cliniche eterogenee che, nella maggior parte dei casi, colpiscono più di un organo, con o senza il coinvolgimento neurologico. Tra i segni neurologici, il disturbo del movimento più comunemente presente nei pazienti pediatrici è la distonia che si presenta tipicamente in combinazione con altre caratteristiche sia neurologiche che extra-neurologiche.
Le ricercatrici e i ricercatori del Centro Fondazione Mariani per le Malattie Mitocondriali Pediatriche, nell’ambito di un progetto multicentrico coordinato dal prof. Daniele Ghezzi (Università di Milano) e che ha visto il coinvolgimento di collaboratori internazionali (Chicago e Monaco), hanno identificato un nuovo gene-malattia. Avvalendosi di metodiche di sequenziamento di nuova generazione WES e WGS, hanno trovato la causa genetica in una famiglia i cui membri affetti presentano distonia isolata progressiva a esordio precoce di gravità variabile. In particolare, la nuova variante è stata identificata nel gene nucleare ATP5F1B che codifica per la subunità β del complesso V della catena respiratoria mitocondriale, deputato alla sintesi dell’ATP. La variante, che causa la sostituzione di un aminoacido altamente conservato, è risultata presente nella famiglia in forma eterozigote in tre membri sintomatici e in due soggetti asintomatici, suggerendo una penetranza incompleta nel nucleo familiare.
Grazie alla collaborazione della famiglia sono state ottenute le linee di fibroblasti cutanei di tutti i soggetti portatori della variante sulle quali è stato possibile effettuare la validazione funzionale della mutazione. In particolare si è rilevato che, nonostante il trascritto e la proteina siano entrambi presenti in quantità normale, l’attività del complesso V risulta marcatamente ridotta e si evidenzia l’alterazione del potenziale di membrana mitocondriale, indispensabile per il corretto funzionamento del sistema della fosforilazione ossidativa che consente una efficiente produzione di energia da parte del complesso V. La ricerca di varianti in ATP5F1B è stata poi estesa a una coorte di 80 pazienti pediatrici affetti da distonia isolata senza diagnosi genetica; in questo modo è stato possibile identificare in un paziente appartenente ad un’altra famiglia con le stesse caratteristiche di ereditarietà e penetranza della precedente, una nuova variante confermando che mutazioni in questo gene causano distonia isolata a trasmissione dominante e penetranza ridotta. I risultati di questo studio sono stati recentemente presentati dalla dr.ssa Alessia Nasca con una comunicazione orale al XXV Congresso Nazionale della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU) tenutosi dal 7 al 9 settembre a Trieste.
